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中药治疗系统性红斑狼疮的现代研究
蔡念宁 张广中
（一）中药复方作用机理研究
有学者用狼疮冲剂治疗临床及病理改变类似人类系统性红斑狼疮(SLE)的狼疮鼠，结果狼疮冲剂可明显降低狼疮鼠血清抗核抗体(ANA)的滴度及肾组织IgG、补体C3的沉积，减少蛋白尿，其疗效优于或接近强的松。有人观察了中药狼疮静对小鼠免疫功能的调节作用，发现中药能增强巨噬细胞的吞噬功能，增加免疫器官的重量，抑制B细胞介导的抗体形成，抑制迟发型变态反应，尚可拮抗环磷酰胺(CTX)导致的Mφ细胞功能低下及免疫器官萎缩。有人运用青蒿复方，对脂多糖诱导的BALB/C小鼠多克隆B细胞活化模型的治疗作用进行了研究。结果显示，中药青蒿复方可明显降低小鼠血清ANA、IgG、循环免疫复合物(CIC)水平，在降低CIC方面优于激素组。而中药加激素组对各项指标的改善作用显著优于单纯中药组及单纯激素组，表明中药青蒿复方具有抑制狼疮动物模型体液免疫亢进的作用，中药与激素结合，对抑制B细胞高活化状态有协同效果。有人用家兔、NIH小鼠、Wistar大鼠进行药理实验。研究表明中药抗狼疮散可抑制三型变态反应，降低T辅助细胞(Th)/T抑制细胞(Ts)比值，提高Ts细胞数，在AA大鼠中具有免疫双向调节作用，并有明显的抗炎、解毒作用。有人对活动性SLE应用滋阴解毒复方治疗后，C3上升，ANA、抗双链(ds)-DNA抗体滴度降低或转阴，Ig及CIC水平下降，异常淋巴细胞转化率得到纠正，与激素组比无显著性差异，表明本疗法具有抑制体液免疫的作用。有人研究发现，中药解毒祛瘀滋阴剂能改善诱导型小鼠的病情，显著降低模型小鼠的抗ds-DNA抗体、抗组蛋白抗体及尿蛋白水平，减轻模型小鼠的肾脏损害。有人应用多种炎症模型证实，狼疮丸有抑制急、慢性及变态反应性炎症的作用，并有抑菌和促纤溶作用。有部分人对90只不同分组的BALB/C狼疮小鼠予苓丹片、青蒿琥酯、强的松等单纯和混合给药，结果苓丹片和青蒿琥酯单一给药组在降低体温、改善饮食、活动状况、大便情况、降低死亡率方面均有影响，加用激素三药合用在改善小鼠一般状况、降低死亡率及升高T、Th、Th/Ts水平和降低Ts方面均显著为优。部分人研究表明, 大剂量“狼疮颗粒剂”（用于治疗中医辨证属肾阴虚损、气阴不足的SLE）对大鼠佐剂性关节炎有显著的抑制作用，并能显著增加佐剂性关节炎大鼠体重；大剂量狼疮颗粒剂能显著抑制家兔Arthus反应，但对兔Arthus反应血清中免疫复合物含量无明显影响。有人用具有清热解毒、活血化瘀的二青汤（由青风藤、青蒿、红藤、鸡血藤、赤芍等组成）治疗活动性SLE37例，经检测，服药前SLE病人血清可溶性白介素2受体(sIL-2R)水平显著高于正常对照组，服药6月后患者血清sIL-2R水平显著下降。
（二）单味中药作用机理研究
雷公藤有明显的抗炎、免疫调节作用，但临床使用受限于其副作用。部分学者对其入药部位及产地进行选择，并对其有效单体进行开发、改革剂型等，不仅提高了疗效，且不良反应也减少。部分人进一步研究发现，雷公藤的抗炎作用与抑制5-酯氧合酶活性有关。为中医大胆使用提供了实验基础。丹参是临床治疗LN的有效药物，对人肾成纤维细胞有抑制作用，并通过使C-myc蛋白高水平表达而诱导细胞凋亡。长期大量使用丹参，可能对LN的间质纤维化病变有一定疗效。其他研究发现，青蒿及其制剂对SLE皮损中血管内皮细胞、组织细胞内的副粘病毒网状结构有促其消退作用。部分人将补气、补血、补阴、补阳这四类补虚药共27味分别进行三项免疫指标（促机体防御机能降低的恢复实验；对大鼠中性粒细胞吞噬作用的影响；溶血性空斑实验）的研究，结果这四类药都有明显的免疫增强作用，而且每类补虚药之间在增强机体防御机能方面并无显著性差别。有人研究发现，中药大黄素能明显抑制狼疮性肾炎患者肾活检组织体外培养分离的肾成纤维细胞的分裂增殖，并通过促使c-myc蛋白高水平表达诱导细胞发生凋亡。
由以上论述可知，部分中药对机体过亢的体液免疫功能有抑制作用，对低下的细胞免疫及防御功能有增强作用，这种双向调节作用是中药药理作用的特点之一。而西药免疫抑制剂如CTX等在发挥治疗作用的同时，无选择地抑制了人体正常的细胞免疫功能，由于副作用明显，全身重要脏器可能受到损伤。因此，选择能有效调节SLE免疫功能紊乱的中药复方治疗SLE，无疑具有非常重要的临床意义。
（三）中医药减轻糖皮质激素副作用的研究进展
1949年，临床首次应用糖皮质激素（Glucocorticoid，以下简称GC）治疗类风湿关节炎取得成功并于次年获诺贝尔医学奖。此后，发现GC具有抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克等作用，逐渐成为医学界解决顽症痼疾的重要药物，也是目前治疗SLE等风湿病最主要药物，但由于严重的副作用使其应用受到限制。如何提高GC的正作用而减轻副作用是医学界研究的重点课题之一。中医药的合理使用对机体产生多途径、多靶点的调节作用，其在防治GC副作用方面的效果受到普遍关注。
1. GC副作用的产生机理及中医病机
早在1959年就有研究发现，红斑狼疮、支气管哮喘等西医学全然不同的6种疾病，当发展至肾虚阶段时，都可以用补肾调整阴阳的的方法提高疗效，于是推测其中必有共同的物质基础。其后的研究发现，不论病种，只要符合肾阳虚证，其24h尿17羟皮质类固醇（简称尿17羟）含量普遍低下，经补肾后尿17羟值有所提高，并从实验证实了下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）系统功能紊乱是肾阳虚发病原理中的重要环节。由此推测，中医肾与HPA轴密切相关。内源性GC由肾上腺皮质束状带分泌，其分泌有一定节律性，长期、大量外源性GC使糖、蛋白质、脂肪、骨等代谢异常以及反馈抑制HPA轴，由此导致各种副作用的产生。
按照中医理论，GC是外源性的纯阳之品，作用于人体后，肾精阴阳失衡，初始阴精内敛，滋养之性被遏导致肾阴虚。停减GC时，肾阴封蛰日久，阴液渐亏至阴损及阳，使肾阳不振，长期久往肾之动态平衡失调，阴阳消长由肾阴虚—肾阳虚—阴阳俱虚。有学者认为，GC为助阳生热之药，有生热耗精之弊，久用可造成机体的三潜证，即瘀血证、肾虚证及正气耗伤。激素治疗时间长短不同病机不同。① 激素治疗初始期，激素初用未见明显副作用，但某些病人浮肿较甚，因激素类药物性热，热为阳邪，易耗津伤气，气伤则气机阻滞不通，三焦不利，而成水肿。② 大剂量激素疗法后，由于激素服用量大且时间较长，伤耗阴液，阴不制阳，则阳热之气相对偏旺而生内热，表现为食欲亢进、面赤身热、心烦少寐、兴奋激动、盗汗、多毛、痤疮、口干舌燥，舌红少津、脉细数等一派阴虚火旺之象。③ 撤减激素阶段，病人阴虚已甚，病变发展阴损及阳，阳气生化不足且无所依附而耗散，继而形成以阴虚为主的阴阳两虚病理状态。表现为腰膝酸软、头晕耳鸣、肢疲神倦、少气懒言、畏寒肢冷、纳差、舌苔白，脉沉细等。④ 激素撤减维持阶段，机体正气逐渐恢复以调整原有阴阳平衡，病人病情较为稳定，但阴阳两虚状态一时难以恢复。临床表现仍以面浮身肿、肢疲神倦、畏寒肢冷、泄泻为主的脾肾两虚之证。
2.中医药减轻糖皮质激素副作用的基础研究
有研究给小鼠肌注醋酸皮质素（0.25mg/d）,第9～10天出现病理现象：竖毛、毛不光洁、弓背少动、反应迟钝、不规则的深迟呼吸，严重时爬行困难，抗冻力下降，证明大剂量激素有促使动物耗竭作用。而合用助阳药组中（附子、肉桂、肉苁蓉、淫羊藿煎剂）多不出现衰竭现象，体重减轻不明显，抗冻力亦加强。说明助阳药可以对抗GC的副作用。部分人以地塞米松混悬液（7.5μg/100g体重）给大鼠罐胃,建立HPA轴功能受抑模型。发现长期大量喂饲激素可引起肾上腺皮质明显萎缩，而以滋阴泻火（生地、知母、生甘草）或温补肾阳中药（附子、肉桂、肉苁蓉、补骨脂、淫羊藿）同时喂饲，则可在一定程度上对抗地塞米松对肾上腺皮质的抑制作用，使皮质的萎缩程度明显减轻。结果表明，补肾中药能部分拮抗地塞米松对肾上腺皮质功能的抑制，对动物的HPA轴有保护作用；在激素应用的早期，滋肾阴药保护作用突出，而温肾阳药在后期保护作用突出。有用对长期用激素的动物模型采用生化及病理的方法，观察滋阴泻火药、或温补肾阳药对内分泌、免疫腺体与脏器的作用。结果表明，温补肾阳药与激素同用，能维持激素促进心、肝、肺等重要脏器的蛋白质合成作用，但在一定程度上减弱外源激素对具有免疫功能的淋巴组织及肾上腺的抑制作用；滋阴泻火药与激素同用，有拮抗激素对心、肝、肺的蛋白质合成作用，但是加强了激素对淋巴组织的抑制作用，对肾上腺却有一定保护作用，免于腺体的萎缩。有人报告生地能减轻GC对HPA轴功能和系统的影响；进一步研究发现滋阴中药（生地、知母、生甘草）有减轻或防止长期应用GC所致肾上腺皮质萎缩的作用；温阳药（附子、肉桂、菟丝子、淫羊藿）有类似激素的作用，但无激素的副作用，其可能在改善HPA轴功能的基础上而发挥作用。有研究报告六味地黄丸能明显增强肾上腺皮质激素型肾阴虚小鼠抗疲劳、耐低温、耐缺氧能力，增加碳粒廓清能力及抗体生成能力。有研究表明,活血化瘀中药可有效防治激素性股骨头缺血性坏死；补肾和祛痰湿法可改善股骨头内的微循环，减少激素性骨坏死的程度。
仙灵脾是温补肾阳药,其水提液对SD大鼠长期应用GC所致肾阳虚等不良反应，特别是肾上腺萎缩与骨质疏松，有显著的治防作用。进一步研究发现仙灵脾可以改善外源性糖皮质激素对神经内分泌免疫的抑制作用，因此具有保护下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴（HPAT轴）的作用。知母皂苷能使家兔氢可动物模型外周血淋巴细胞上升的β受体明显下降，而血浆皮质醇浓度、细胞GC受体及其亲合力并未受到影响。有研究发现人参茎叶皂苷对醋酸泼尼松造成的高血脂症有降脂作用；人参总皂苷对泼尼松所致雄兔的血清总脂、总胆固醇、甘油三酯的升高和皮质醇的下降具有显著的抑制作用。
3. 中医药减轻糖皮质激素副作用的临床研究
有研究者选择临床需要使用强的松的患者65例，随机分为复方强的松组(强的松与仙灵脾合方)与强的松组，观察用药前后皮质醇和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 及淋巴细胞增值反应的变化。结果疗前上述指标两组间无差别，疗后强的松组明显下降，复方强的松组明显上升。提示仙灵脾具有减轻外源性GC副作用的神经内分泌免疫学效应。有人报告SLE在递减激素过程中，有不少患者病情出现反复。在滋阴补肾、清热解毒方剂中加仙灵脾15～30g，可起到平稳递减激素而不发生病情反复，表明仙灵脾有类激素的作用。有人报告，在长期、大量应用GC的同时服用知母皂苷口服液有助于减轻因GC而出现的副作用。部分人用强的松和CTX治疗成人激素依赖性肾病综合征，并根据激素不同阶段加不同中药治疗。中药治疗分三个阶段。在大剂量激素治疗阶段，常出现阴虚火旺的见症，治以滋肾阴为主，佐以清虚热，用六味地黄汤加知母、甘草、女贞子；激素减至中等量阶段，出现脾肾气虚见症，治以补脾气佐以补肾，用补中益气汤加仙灵脾；激素减至维持量阶段，出现阳虚症状，重在温补肾阳。结果在完全缓解率、复发率、不良反应发生率方面显著优于单纯西药组。有研究对74例狼疮肾炎用激素标准疗程时发现,首次大剂量使用激素的患者有肾阴虚表现，可用滋养肾阴药；在撤减激素过程中，患者会出现肾阳虚、气虚的症状，可用益气温阳药。结果表明，加中药组副作用的发生率为37.9%，对照组为77.3%。
总之，GC具温热之性，是外源性的纯阳之品，作用于人体后，随用药剂量不同和用药时间长短的不同而出现不同的证候。一般规律是：肾阴虚—肾阳虚—阴阳俱虚。经大量的基础研究和临床研究证实，按照中医理论辨证论治，可以显著的减少GC副作用的发生，并有利于GC的顺利撤减。
参考文献：
注：参考期刊较多从略。(可从我处查找索引)
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